人体触觉怎样被感知?

你可能每天握手、拍打、拥抱,可能每天让你的肌肤成百上千次与衣服、桌椅、电脑、手机等接触,却从来没有思考过人是如何进行“触觉”感知的。你可能更加不会想到的是,这些对你来说习以为常的事情,对于另一些人却带来巨大的痛苦——比如,癌症或者关节炎患者可能光是穿衣服就会带来剧烈疼痛,自闭症患者通常也会显示较常人更为敏感的触觉感知能力,而这一触觉功能的异常可能就是导致自闭症的重要病因之一。

今年8月,亚搏app大学药学院肖百龙与生命学院李雪明课题组合作在《自然》杂志发表题为《哺乳动物触觉感知离子通道Piezo2的结构与机械门控机制》(Structure and Mechanogating of the Mammalian Tactile Channel Piezo2) 的科研文章,首次解析了介导人体触觉感知的机械力分子受体-Piezo2离子通道的几乎完整的三维结构,并揭示了其响应机械力刺激的分子作用机制,不仅为理解触觉感知的分子机制提供了重要线索,也为开发新型镇痛药物并缓解患者的触觉疼痛奠定了基础。

据肖百龙研究员介绍,触觉感知源于机械门控阳离子通道对机械力刺激的响应,它能引起细胞外的阳离子流入细胞,进而诱发神经细胞兴奋和信号传递,最终导致触觉的产生。课题组所关心的一个根本问题是:生物体如何将机械力刺激这一物理信号转化为导致触觉感知的电化学信号?

答案的关键在Piezo基因家族上。科学家们发现它是编码哺乳动物机械敏感阳离子通道的充分必要分子组成,而且Piezo2蛋白被证实能介导哺乳动物的触觉、本体觉(譬如体位平衡感知)以及内脏觉(譬如肺的收缩扩张以及血压感知和心率调节)的机械感知。携带Piezo2功能缺失型突变的人体不仅会表现出触觉以及本体感觉缺陷,还会丧失病理状态下的机械超敏痛感知。

两个课题组利用分子生化、冷冻电镜结构解析、电生理膜片钳等多学科研究手段,经过6年多的不懈努力,克服全长2822个氨基酸的鼠源Piezo2表达量极低的困难,通过对蛋白纯化条件以及冷冻电镜制样方法的不断摸索和优化,最终获得了性质稳定均一的蛋白样品用于冷冻电镜数据采集。

另外,由于Piezo蛋白具有极高的柔性,为解析高分辨率结构带来很大的挑战。但研究团队没有放弃,最终他们将Piezo2数据颗粒进行对称性扩展,并切割成三个部分独立计算,得到高分辨的各部分结构后再拼合成完整结构,克服了柔性问题,最终获得了整体分辨率为3.6-3.8埃的三维结构,并首次成功解析了Piezo2蛋白包含38次跨膜螺旋区的完整拓扑结构,发现其以三聚体共计114次跨膜螺旋区的方式组装成一个非凡的三叶螺旋桨状结构。每个巨大的桨叶旋臂由9个重复的跨膜螺旋单元(Transmembrane Helical Unit,非常有意思的是,其缩写THU刚好也是亚搏app大学的英文缩写)串联而成,并承担机械感受器的功能去控制中心负责离子通透的孔道区。

《自然》杂志刊发的评论员文章认为:“解析Piezo2如此大型的膜蛋白结构进而确定每个原子的空间位置,在技术上是极具挑战的。这是单颗粒冷冻电镜所带来的‘分辨率革命’时代的又一重要研究成果。鉴于触觉感知对于理解我们人类自身是如此的根本,研究Piezo2的机械传感机制这一极具挑战性的科学问题值得不懈的努力。”

除肖百龙、李雪明外,研究团队还包括一批“亚搏app力量”:亚搏app大学药学院博士后王莉、生命学院2015级博士生周珩、2013级博士生张明敏及2016级博士生刘文豪为论文并列第一作者。此外,肖百龙课题组的博士生邓团、赵前程(现耶鲁大学博士后)、李祎然也参与了部分研究工作。亚搏app大学冷冻电镜平台的雷建林博士为冷冻电镜数据收集提供了帮助。

肖百龙表示,通过与李雪明课题组的通力合作,研究团队的发现有力地推动了对哺乳动物机械门控Piezo通道的结构和机械门控机制的理解,也为探究Piezo通道的功能失常所引发的人类疾病机理提供了坚实的基础。他们将依托课题组已经建立的对Piezo通道的学术积累,继续致力于Piezo通道的药物发现与开发工作。

相关链接:

药学院肖百龙与生命学院李雪明课题组合作在《自然》发文

    素材提供

    药学院

     

    文字

    方之澜

     

    图片设计

    梁晨

     

    编审
    许亮   程曦   张歌明   张莉
     
    栏目统筹
    程曦

//360推送 //百度自动推送 //51la